一种靶向Beclin1的订书肽、药物组合物【中国发明】
一、专利名称及专利号
名称：《一种靶向Beclin1的订书肽、药物组合物》
专利号：ZL 202110518586.0
二、应用领域
本发明涉及功能多肽类似物技术领域，尤其涉及一种靶向Beclin1的订书肽、药物组合物。
三、专利说明
1、摘要：
本发明公开了一种靶向Beclin1的订书肽、药物组合物，其中，所述订书肽包含的氨基酸序列与Beclin1氨基酸残基191‑205至少有66.7％相同，所述订书肽中的E195氨基酸残基和N202氨基酸残基被一个全碳氢链连接起来以稳定其α‑螺旋结构。本发明将全碳氢链放置在订书肽中离Beclin1卷曲螺旋域‑订书肽结合界面更近的位置，可使其与Beclin1的结合亲和力提高10‑30倍。与其他自噬诱导剂如雷帕霉素和Tat‑Beclin1肽相比，本发明优化的订书肽在HER2阳性癌细胞中不仅能诱导自噬，还能显著增强细胞表面致癌受体EGFR和HER2的内体‑溶酶体降解。
2、背景：
磷脂酰肌醇3‑激酶(PI3K,Phosphotidylinositol 3‑Kinase)复合体是自噬调控过程中的一个复合物，其核心组分包括支架蛋白(scaffolding protein)Beclin 1和脂质激酶(lipid kinase)Vps34。通过与Beclin 1高效及特异的相互作用，UVRAG与Beclin1‑Vps34形成复合体而增强脂质激酶的活性，从而促进与Vps34相关的细胞生理过程，如自噬(Liang等人，2006；Liang等人，2007)。UVRAG亦被发现能与C型Vps复合体协同作用从而调控内体‑溶酶体运输(Liang等人，2008a；Liang等人，2008b)。此外，UVRAG通过与涉及同源末端连接的中心体蛋白CEP63和DNA‑PK的相互作用，可以帮助维持染色体的结构完整性和正常的染色体分离(Zhao等人，2012)。
Beclin1作为PI3K复合体的一个支架成员，是PI3K介导的包括自噬、内体‑溶酶体运输和吞噬等细胞过程所必需的。Beclin1也是一种单倍体不足的肿瘤抑制因子，在散发性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中经常缺失。Beclin1通过其卷曲螺旋域招募两个PI3K调控因子Atg14L和UVRAG，形成含有Atg14L/UVRAG的PI3K复合物，并上调激酶活性。本申请人之前的工作表明，Beclin1卷曲螺旋域形成了一种亚稳态同源二聚体，在与Atg14L或UVRAG结合后，它很容易解离形成稳定的Beclin1‑Atg14L/UVRAG异源二聚体。本申请人之前开发了以中度亲和力结合Beclin1卷曲螺旋结构域的订书肽，减少Beclin1同源二聚并促进Beclin1‑Atg14L/UVRAG相互作用，这些订书肽还可诱导细胞自噬和增强细胞表面受体如EGFR的溶酶体降解。
但是，之前研发的订书肽与Beclin1卷曲螺旋结构域的亲和力不够，诱导细胞自噬和增强细胞表面受体如EGFR的溶酶体降解的能力还不强。因此，现有技术还有待于改进和发展。
四、相关文件下载
专利证书：/UploadFiles/20220707/20220707155460876087.pdf
专利详情：/UploadFiles/20220707/20220707155452085208.pdf
