三萜类化合物在制备治疗帕金森药物中的应用【中国发明】

一、专利名称及专利号

名称：《三萜类化合物在制备治疗帕金森药物中的应用》

专利号：ZL 201510673284 .5

二、应用领域

本发明属于诱发自噬化合物技术领域，具体的涉及一种能够诱发神经细胞自噬的三萜类化合物的应用和含有该三萜类化合物的治疗帕金森药物及其制备方法。

三、专利说明

1、摘要：

本发明提供了一种三萜类化合物的应用和治疗帕金森药物。本发明用于阻断自噬骨架蛋白Beclin1与自噬抑制因子Bcl-2之间的相互结合，以诱发神经细胞自噬；以及用于制备治疗帕金森药物；所述三萜类化合物为山楂酸、委陵菜酸中的任一种或两者的混合物。本发明治疗帕金森药物包括药物可接受的辅料，还包括有效剂量的山楂酸、委陵菜酸中的任一种或两者的混合物。本发明三萜类化合物即山楂酸和委陵菜酸能直接阻断自噬骨架蛋白Beclin1与自噬抑制因子Bcl之间的相互结合，从而在神经细胞中具有促进自噬的作用。并对帕金森病细胞的神经保护作用。因此，将山楂酸和委陵菜酸能够直接用于制备治疗帕金森药物，以赋予该治疗帕金森药物良好的药效。

2、背景：

帕金森病(Parkinson’s  disease，PD)又称震颤麻(shaking  palsy，paralysis agitans)，是一种常见于中老年的神经变性疾病。全球累计600万人群罹患帕金森病，随着全球老龄化程度加剧，帕金森病患病人数在逐年增加。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine ,DA)能神经元的变性死亡导致纹状体DA含量显著性减少以及神经元内大量路易小体聚集而致病。帕金森病病因目前仍不清楚，是遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等多种因素共同作用的结果。帕金森病药物治疗主要在于提高脑内多巴胺的含量以及降低乙酰胆碱的活力，多数患者的症状可因而得到缓解，但不能阻止病变的自然进展。因此，亟需研发能够提高疗效与安全性，以及效果持久的新药用于帕金森病的治疗。

细胞自噬(Autophagy)是近年来提出的与帕金森病发病密切相关的分子机制，自噬诱导剂被作为神经保护类药物广泛应用于抗帕金森病药物研发。自噬是真核细胞中进化上高度保守的、用于降解和回收利用细胞内生物大分子和受损细胞器的过程。自噬的完成依赖于正常的溶酶体功能，溶酶体通过与自噬体(双膜囊泡结构，包裹自噬的目标降解产物)融合，清除降解细胞内受损伤的细胞结构、衰老的细胞器，以及不再需要的生物大分子。正常的自噬过程对细胞内环境的稳定及细胞生命活动的顺利进行十分重要。帕金森病产生的基础是大量突变和错误折叠的蛋白质在神经元细胞内聚集，帕金森病的特征性标志物是细胞内的路易小体，路易小体的主要组成部分是纤维状的α-突触核蛋白(α-synuclein)。细胞内α-synuclein主要通过泛素-蛋白酶体系和自噬溶酶体通路清除。α-synuclein的过表达会抑制自噬，间接促进了异常蛋白的累积、线粒体功能障碍、活性氧水平的增加以及帕金森病的发展。自噬可以清除错误折叠的蛋白质，减少蛋白质在神经元内聚集，能够有效预防帕金森病等神经退行性病变的发生。自噬过程由一系列自噬相关蛋白(Atg蛋白)介导完成，这些蛋白在自噬体形成的不同阶段发挥作用。自噬分子机制的核心成分是Beclin1-VPS34复合体，这是一个多蛋白的组合。蛋白Beclin1是复合体中的骨架蛋白，许多自噬调控因子通过动态地结合于Beclin1上，发挥各自对自噬过程的调节作用。VPS34是哺乳动物III型磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) ,它特异性地磷酸酯化肌糖环三位的磷脂酸肌醇并将其转过为磷脂酸肌醇3磷酸酯(PI3Ps)。VPS34胞质激酶活性的激活是自噬启动机制中的关键步骤，因为自噬过程的标志成员-用来包裹胞浆内容物的双膜自噬体-的形成需要大量由VPS34产生的PI3Ps。Beclin1与VPS34紧密结合，该结合作用对于VPS34活性至关重要。Beclin1作为自噬调节因子提供相互作用的平台，因此它在自噬调控中扮演着独特而重要的角色，是调控信号汇聚的关键点。Beclin1包含多个独立的功能区，其卷曲螺旋区(Coiled  Coil)是募集众多自噬调节因子的蛋白作用平台。

四、相关文件下载

专利证书：/UploadFiles/20220622/20220622105033663366.pdf

专利详情：/UploadFiles/20220622/2022062210510983983.pdf